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      深度解析:癌癥和人類微生物組“前世今生”

      來源:生物谷 2016-06-27 10:36

      2016年6月23日 訊 /生物谷BIOON/ --2013年,來自馬里蘭和法國的兩個研究小組通過研究發現,無菌小鼠及利用大劑量抗生素治療的小鼠對一系列在嚙齒類動物中進行的有效癌癥療法反應不佳,馬里蘭的研究者認為,免疫療法及被批準的基于鉑的化學療法均可以減少多種類型的植入腫瘤的尺寸,并且可以較大幅度地改善含有完整微生物組的小鼠的生存率;法國的研究人員同樣也得到了類似的研究結果,他們利用化療制劑環磷酰胺對植入腫瘤的小鼠以及工程化攜帶肺部腫瘤的小鼠進行研究。

      上述研究結果引發了一系列更為深入的研究和猜測,研究者們想去揭示腸道微生物如何引發個體的癌細胞死亡,甚至是癌癥距離胃腸道較遠時,微生物組和癌癥之間最大的邏輯關聯或許就是免疫系統,機體內定植的微生物可以同炎癥聯系起來并且調節機體免疫細胞對外來入侵者的警覺性,免疫系統似乎不僅是機體微生物組和癌癥療法相互作用機制的根源,而且其還介導著細菌、真菌及病毒影響癌癥發生的機制。

      來自密歇根大學的研究者Patrick Schloss說道,我們清楚地發現機體微生物群落的改變要優先于腫瘤的形成,但微生物組和癌癥之間的關聯非常復雜,某些微生物可以促進細胞增殖,而其它微生物則會保護機體抵御癌癥生長;在某些情況下,刺激一種癌癥的狀況在另外一種癌癥中卻具有完全相反的效應,很顯然,共生的微生物群落可以影響炎癥的發生,同時還會通過其它機制來影響機體的致癌作用。

      第六感

      20世紀70年代晚些時候,來自皇家柏斯醫院(Royal Perth Hospital)的病理學家J. Robin Warren就開始在慢性胃炎患者的胃部組織樣本中發現一種特殊的彎曲菌,患者的胃粘膜炎癥往往優先癌癥發生,研究者J. Robin Warren和Barry J. Marshall就推測這種細菌(如今被稱之為幽門螺桿菌)就是引發胃炎的罪魁禍首;Marshall就闡述了微生物群落和炎性狀況之間的因果關系,他利用自己的胃部組織進行研究表明胃部并不含有幽門螺桿菌,隨后利用幽門螺桿菌自我感染,最終引發了胃炎;如今科學家們認為全球大約50%的人群都攜帶有幽門螺桿菌,而且該菌可以引發胃炎和胃潰瘍,同時也是胃癌發病的最大風險因素。研究者Marshall和Warren因其研究工作獲得了2005年的諾貝爾生理學及醫學獎。

      幽門螺桿菌或許就是典型的腸道細菌影響癌癥發生的例子,但其很有可能并不是唯一一個引發癌癥的細菌,對小鼠進行研究的研究者通過研究表明,微生物組的改變會影響多種癌癥類型的發生,研究者Trinchieri表示,目前我們已經獲取了致癌小鼠模型,而且這些模型可以很好地發揮作用。

      如今研究者們已經開始對嚙齒類動物的微生物進行系統性的實驗研究,而且一系列證據表明,腸道微生物和小鼠患結腸癌存在一定關系;比如2001年時,日本益力多中央研究院的研究者Shoichi Kado和其同事就發現,一類免疫受損的小鼠會快速患上結腸腫瘤,但無菌小鼠卻不會出現腫瘤。同一年來自MIT的研究者David Schauer表示,感染檸檬酸桿菌(Citrobacter rodentium)會引發小鼠患上結腸癌,2003年MIT的研究者Susan Erdman和其同事就發現,利用肝螺旋桿菌感染免疫受損小鼠就會引發結腸癌的發生。

      近來有大量研究都闡明了人類腸道微生物組和結腸癌之間類似的關聯,2014年研究者Schloss對來自90名個體的糞便進行16S rRNA測序,這些個體中有些人患有結腸癌,有些人患有癌癥前期腺瘤,其它人則處于健康狀態,研究人員發現,癌癥患者糞便中的細菌組分發生了改變,常見的口腔微生物梭桿菌及卟啉菌出現了過量的情況。數月之后,歐洲分子生物學實驗室的研究者Peer Bork就對156名結直腸癌或非結直腸癌患者的糞便樣本進行元基因組測序,研究者認為,他們可以利用22種細菌的相對風度,比如卟啉菌和梭桿菌來幫助預測個體是否患癌。

      最近,研究者Schloss等人就通過研究表明,將小鼠暴露于致癌物之前利用7種特殊的抗生素組合進行治療或許就可以預測腫瘤的形成,研究者表示,與每一種抗生素組合相對應的腫瘤數或許都可以調節機體的微生物組。又有研究發現,腸道微生物群落可以影響腸道遠端的癌癥的發生,這似乎也是通過相類似的免疫調節機制來完成的。

      系統效應

      20世紀中葉,MIT的研究者Erdman利用肝螺桿菌感染小鼠促其產生腸道腫瘤,隨后研究者在部分動物體內觀察到了結腸癌的發生,讓他們不可思議的是,其中有一只小鼠患上了乳房腫瘤,隨后又有很多小鼠相繼出現了乳房腫瘤,而這種現象讓研究者非常感興趣,Erdman表示,肝螺桿菌感染的小鼠相比未感染的小鼠而言更容易患上乳房腫瘤,系統性的免疫激活和炎癥反應往往會機體其它部位患上乳腺腫瘤以及前列腺癌的發生。

      來自芝加哥大學的研究者Thomas Gajewski等人就利用了一種稍微不同的方法來研究微生物組在癌癥發生過程中的角色,通過對比來自不同機構提供(Taconic Biosciences(來自Taconic農場)和杰克遜實驗室)的黑色6號小鼠,研究者發現,動物的不同來源會導致其機體出現不同的腸道微生物組。去年就有研究者發表文章比較了植入到小鼠皮膚下的黑色素瘤的進展情況,結果發現,相比杰克遜實驗室的小鼠而言,Taconic小鼠機體的腫瘤往往更具侵略性。如果在植入腫瘤之前就一起飼養不同類型的小鼠,這些差異就會消失;將杰克遜實驗室小鼠的糞便物質轉移到Taconic小鼠中就會改變后者機體的腫瘤進展程度。

      研究者還指出,腸道微生物組似乎還會減緩腫瘤的生長;Gajewski認為,目前我們的一項計劃已經進入到實驗階段,我們有可能會鑒別出免疫抑制的細菌或者正常菌群;但實際上我們發現,僅僅一種類型的細菌都會促進機體抗腫瘤的免疫反應。

      藥物相互作用

      理想狀態下,免疫系統會認為癌癥具有侵入性,同時會將其扼殺在萌芽之中,但癌細胞往往會抑制免疫攻擊,一種名為檢查點抑制的新型免疫療法可以通過阻斷腫瘤細胞表面分子或T細胞受體來刺激免疫系統攻擊癌細胞。研究者Gajewski等人決定檢測檢查點抑制劑靶向作用PD-L1的效果,PD-L1是一種在多種類型癌細胞表面上大量存在的配體。結合PD-L1的單克隆抗體可以阻斷T細胞表面的PD-1受體,從而使得機體免疫反應可以優先抵御腫瘤細胞;當利用靶向作用PD-1的抗體治療Taconic小鼠時,其就可以明顯改善小鼠對腫瘤的反應,甚至當結合來自杰克遜小鼠糞便移植的療法時,小鼠會表現更好一些;這就表明,機體微生物組和免疫療法或可共同作用來抵御癌癥,而且當研究者將富含雙歧桿菌的飲食療法同抗PD-1療法結合時,小鼠機體的腫瘤就會消失。

      如今,研究者Gajewski的研究團隊正在研究接受檢查點抑制劑療法后人類機體的腸道微生物群落的表現情況,從而就可以更好地理解哪種細菌和機體健康的積極結果直接相關;研究者設計了一種臨床試驗,即將雙歧桿菌補充劑給予接受抗PD-1療法Keytruda的癌癥患者進行治療,Keytruda療法可以靶向作用T細胞表面上的免疫受體PD-1。

      與此同時,來自法國國家健康與醫學研究院(INSERM)的研究者Zitvogel正在帶領其團隊調查微生物組和另一類名為CTLA-4的檢查點抑制劑,該抑制劑包括黑色素瘤療法“伊匹單抗”(Yervoy),研究者發現,相比機體中微生物組未改變的小鼠而言,抗生素治療小鼠及無菌小鼠體內的腫瘤對靶向CTLA-4的抗體療法反應不佳;特殊的擬桿菌屬和腫瘤的T細胞浸潤直接相關,同時給予抗生素治療及無菌小鼠喂食脆弱擬桿菌可以改善小鼠對免疫療法的反應。

      然而檢查點抑制劑并不是唯一的癌癥療法,其治療效應可以被微生物組所調節;研究者Trinchieri就發現,一種結合抗體抵御攜帶CpG寡核苷酸的白介素10受體的免疫療法可以有效治療微生物組未發生改變的小鼠;基于鉑的化療方法樂沙定(Eloxatin)可以有效治療微生物組完整的小鼠,而Zitvogel的研究團隊則發現,化療制劑環磷酰胺主要依賴于機體的微生物群落來發揮作用。

      盡管微生物組影響療法效應的機制目前并不清楚,但研究者推測機體的免疫系統或許就是其中不可缺少的一環,比如環磷酰胺可以刺激機體產生兩種類型的輔助T細胞:輔助T細胞1和輔助T細胞17,研究人員發現,在微生物組未發生改變的小鼠機體中,環磷酰胺可以通過干預腸粘膜來發揮作用,從而促進細菌逃到腸道外部的淋巴組織中,在淋巴組織中細菌可以刺激機體產生輔助T細胞1和輔助T細胞17,當研究者將致病性的T細胞17轉移到抗生素治療的小鼠機體中時,小鼠對化療的反應會被部分恢復過來。

      微生物組的修飾

      如今,微生物組和癌癥之間的關聯變得越來越明了,研究者們也在思考如何去調節病人i的微生物群落來改善患者對療法的反應和預后情況,一旦研究者在分子水平上搞清楚到底發生了什么,那么他們或許就可以制定出新的治療策略。盡管研究者成功鑒別出了對微生物特殊有益的改變,然而重塑微生物組卻并不簡單,因為我們目前并不是完全能夠理解微生物組的復雜性。

      對癌癥中微生物組的研究目前還處于早期階段,如果將一種類型的微生物加入到個體的腸道中或許并不足夠,研究者們或許也會學習如何利用病人特異性的微生物或抗生素組合來給予病人合適的劑量進行治療;2016年2月,一項來自芬蘭和中國研究人員的研究結果表明,一種被稱之為Prohep的益生菌混合物或可降低小鼠機體腫瘤尺寸高達40%,而這或許是通過促進小鼠腸道中的抗炎性環境所實現的。如果這是真的的話,那么對于人類而言,我們就可以通過調節機體的腸道微生物組成來改變疾病的進程。

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      【17】Microbes Meet Cancer

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